孜孜不倦 上下求索
——访国家杰出青年科学基金获得者徐璎教授
李 玲
徐璎，女，博导，国家杰出青年科学基金获得者。1962年出生于江苏苏州，1994年赴日留学。1997年获日本琦玉医科大学病理学博士学位，2001年获东京大学医学部细胞生物学博士学位，2001-2003年出任日本YS新技术研究所主任研究员，2003-2006年在美国加州大学旧金山分校神经科学部门进行博士后研究工作。2006年回国，现为南京大学模式动物研究所教授。
主要研究成果：（1）决定了KIFC3在高尔基中的定位功能。（2）发现了引发家族性睡眠状态提前综合症（ASPS）的新时钟基因CKIdelta。（3）发现了决定生物钟周期长短的调控位点PER2S662，建立了可调控生物钟周期的小鼠模型，并通过对氨基酸的改变以调控生物节律长短。相关工作成果发表在Nature、Cell等国际一流杂志上。
南京大学模式动物研究所坐落在南京大学浦口校区西侧，由于它同时也是国家的遗传工程小鼠资源库，培育和保种有4万多只不同种系的转基因小鼠，这里的人们因此而亲切地称呼它为“小白鼠中心”。今天我来到这里，采访国家杰出青年科学基金获得者徐璎教授。
一
时间刚过9点，我来到徐璎老师的办公室，此时，她已工作良久。见我到来，她立即停下了手头的工作，向我介绍了模式动物所的基本情况。
南京大学模式研究所主要是以小鼠、果蝇、斑马鱼等模式动物，在分子生物学，细胞生物学和整体动物等不同层次上展开对基因功能、基因调控及疾病发生过程的研究。
事实上，人类对模式动物的利用已经有100多年的历史，因为大多数生物学过程在长期的进化中是保守的，而这些生物学过程反映在各种不同的模式动物中都是类似的，于是模式动物也就成为了研究人类生物学进程和疾病发生的重要工具。
模式动物的出现，避免了人体实验所带来的风险，并且克服了人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低的缺点。特别是在转基因技术广泛应用之后，人们能够通过将人的疾病基因导入模式动物以产生和人类疾病相似的表型，来模拟疾病的发生发展，在此基础上对基因的功能和疾病的机理展开研究，以帮助人类更全面地认识疾病的本质。
因为小鼠的基因与人类基因有90%以上的相似性，而且又有易于细胞和遗传的操作，繁殖性强，生长周期短，成本低廉等特点，因而，就成了人类最为广泛利用的模式动物。
目前，模式研究所共有11位PI，他们利用小鼠、果蝇、斑马鱼等不同的模式动物，展开着癌症、糖尿病、高血压、心脏病、以及生物节律紊乱等领域人类疾病的研究。
二
在模式动物研究所的主页上，徐璎老师的研究经历只有短短两行：2001-2003日本YS新技术研究所，主任研究员；2003-2006美国加州大学旧金山分校，博士后研究。
问及个人经历，她自己也只是笑答道，“我就是随便说说”，但听着徐璎老师娓娓道来，我却时时感受到她对研究的热情、对实验的执着、对学生的爱护、对工作的热爱。
1994年徐璎老师赴日留学。那个时候留学是件很流行的事情，而她留学第一站是日本琦玉医科大学病理专业。在日本，琦玉医大是一所收费昂贵的私立大学，虽然，它的学术排名并不靠前。然而，徐璎老师觉得既然来到了这里，就应该留下些什么，在这样的想法激励下，她成了琦玉医大历史上唯一一个仅用2年时间就获得博士学位的人。
在获得博士学位之后，徐璎老师又选择进入了东京大学医学部细胞生物学研究室就读第二个博士学位。所以如此，是因为该细胞生物学研究室是日本生命科学领域第一个入选COE（Center of excellent）计划的实验室，拥有最为先端的课题、最好的资源及专业科研团队。“科研必须要投入好的训练，好的实验室对做好研究有着很大帮助；当时就是想要到最好的实验室去，没有想其他的什么”。
就在那里，徐璎老师开始了她的基因敲除小鼠的研究生涯。“没有想到基因敲除小鼠会是那么一个漫长的过程。在当时的条件下，从质粒构建到细胞克隆，然后是嵌入体小鼠，最后才能得到可遗传的基因敲除小鼠。在这之间，人们就需要花费1-2年的时间。而后是小鼠的解析，这同样也需要花费1-2年的时间。3-4年的时间就是围绕着一只小鼠。”徐璎老师的博士论文是发表在JCB（Journal of cell Biology）上的。
东京大学毕业后，徐璎老师前往日本YS新技术研究所就职担任主任研究员，YS研究所以产出世界上第一只菠菜猪而著称。从2001-2003年，短短的二年时间里，她在组建基因敲除小鼠实验室的同时，因为新的转基因技术的应用，为东京大、京都、东北、北海道等大学的生物研究室制作了20多只转基因小鼠。“从1只到20多只，这是一个质的飞跃。”于是，她希望能够走入更为宽阔的天地。“我觉得做研究很有热情，每天都是全新的东西，让我随时保持活跃的思维，感觉在征服一个个难题。”
2003年，带着自己的梦想，徐璎老师来到美国加州大学旧金山分校，从事博士后研究工作。因为有过两次博士课程的训练，也有过组建实验室的实际经验，对于如何选课题、如何做实验已经有了一定积累，她知道哪些课题是可以做、会出结果的，就这样她很快进入了自己的角色。在旧金山加大3年，徐璎老师先后发表有3篇SCI论文，其中2篇第一作者（Nature 2005、Cell 2007），1篇第二作者（Human Molecular Genetics 2004）。
回首在旧金山加大的3年，徐璎老师深有感触，“（在旧金山）刚开始的时候抱怨很多，因为在日本大家都很注意条序安排，做什么事情都会提前通知；但美国人不一样，没有条条框框。”她还记得，日本的YS研究所搬家，开了一年的会才确定下来，各个细节包括插座的位置都考虑到了，搬家时毕其功于一役、一气呵成。而在美国旧金山加大的实验室搬家，就定下一个初步的位置，确定有那些东西，然后直接找搬家公司，搬到新的地点后再逐一调整，3天时间也就成功了。“所以说美国人解决问题的能力特别强。日本人强调团队协作，要求提高整体素质，不主张不平衡；而在美国恰恰相反，有能力的就行。所以虽然一开始抱怨很多，但后来就发现好处了，在这里做实验效率非常高、能力能够得到充分的发挥，这点很好。”
说到这，徐璎老师的脸上流露出了对生活的热爱以及岁月积淀下的睿智。
三
在模式动物所，徐璎老师的研究方向是时钟生物学。
时钟生物学是以生物节律为研究主体的学科。所谓的生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应地球的这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊的器官——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。
生物节律广泛存在于包括动物、植物和人类在内的几乎所有的生物体内，最新的研究表明，生物节律控制了99.5%的基因表达。生物节律与人类的生活和健康息息相关。我们的行为、生理、代谢等生命活动的各个层面都受到生物节律的调控，并且广泛地影响着我们的神经系统、免疫系统、内分泌系统，也影响心脏、肝脏、肾脏，甚至影响到肿瘤的生长等。与此同时，生物节律的研究也是我们理解睡眠机理的一大关键。就将来而言，我们的地球是以24小时为自己的昼夜节律，然而在宇宙中，不同的星球却有着各自不同的昼夜节律。因此，如果我们人类想要走出地球，就必须实现对人类自己的生物节律的自我调控。
在国际生命科学领域，时钟生物学是一个极其热门的学科。从1997-2006年的10年间，时钟生物学的研究成果，有三次被《科学》杂志选为年度的十大突破。另一方面，从CNS论文的发表情况来看，时钟生物学也是CNS的关注热点。仅2007年的1-6月份，Cell杂志就发表了6篇时钟生物学文章，其中有3篇是封面文章。而在同期，Nature、Science也发表了5篇有关时钟生物学的论文。
到现在为止，时钟生物学的基础研究主要是寻找与生物节律相关联的器官以及基因，并且确定它们的功能。目前已经鉴定有16种哺乳类动物产生生物节律的核心钟基因，通过他们的RNA和蛋白水平网络化的反馈产生生物节律。不过，这些工作仅仅是时钟生物学走出的第一步，因为人们所以想要了解生物节律，最终目的在于能够实现对生物节律的自我调控。
根据时钟生物学整体的研究现状以及将来的发展前景，徐璎老师实验室的研究方向之一，就是通过建立不同种系的时钟动物模型，以其解明时钟基因调控的分子机制。因为人们已经知道在CKld突变的果蝇与小鼠之间，存在着生物钟调控的差异。那么，从生物进化的角度考虑，果蝇和与它更近类的斑马鱼之间，以及斑马鱼与小鼠之间的生物钟机制又将如何呢？于是，她设计了一个以PER2与CKld突变为主要线索，将果蝇、斑马鱼、小鼠和人这些不同类型的模式生物，通过生物进化的模式串联一线，对生物钟的调控机制进行综合性研究计划。
这是一个有着相当挑战性的研究，从果蝇，斑马鱼，小鼠到人，是绝然不同的种系。徐璎老师计划以PER2与PER2S662突变为主要线索。因为Per2基因是果蝇Per时钟基因的同源对应物，也是控制哺乳动物日节律的核心时钟基因之一。通过PER2在不同种系中的表达，而观察其在日节律自反馈环循环中的某些特征性变化，以期解明PER2是通过什么样的途径调控生物节律的。
徐璎老师希望能够从这些不同种系但含有人类的突变基因的Per2模式动物身上，演绎出从果蝇到小鼠和人之间的一种生物钟进化机制。并且从它们的DNA水平，转录水平，翻译水平以及翻译后水平等多个层次的基因表达与调控上，寻找出它们的异同性。以期发现不同模式生物生物钟调控机制间的可能连接点。最终能够将基因、环境、表型串连成一线，以建立起完整的时钟生物学调控模型。
“解开生物节律的奥秘，也许需要我一生的努力，也许还要几代人的努力......””在采访的最后，徐璎老师说起她的人生感悟，“其实，做研究很辛苦，我有很多次机会可以让自己生活的很安稳，如果只是想过安稳的生活，在国外也可以，而且有着更好的机会，但是在国外的研究总是没有一种归属感或者很孤独，我想大多数在国外的中国人都有相同的感受吧。做研究每天都是新的东西，需要保持活跃的思维去证实去假设，这种研究的热情让我一直保持下去，不做研究就会觉得缺了点什么，所以我一直走、走到了现在......”。
我想，徐璎老师给我的最大启发，就是对研究、对她所做专业的无比挚爱与热情，正是这股力量支撑着一代代的科学工作者们不断地前进，在科学的道路上攀登一座座的高峰。
